Nel territorio si rinviene materiale archeologico dell'epoca preromana.

Nel Sec. XI, Viene fondato il borgo dagli abitanti di Castel Pirgiano, presso l'importante via di comunicazione che conduceva al Santuario di S. Michele di Monte Sant'Angelo (la Via Sacra longobardorum). Cresciuto rapidamente d'importanza, nel Sec. XIII, grazie anche al fatto che vi si stabilirono gli abitanti di altri tre borghi, San Giovanni Rotondo viene cinto di mura.

Con l'avvento degli Angioini, il Gargano fu frazionato in diverse baronie ed anche San Giovanni Rotondo fu costretta a subirne i soprusi. Intanto, fra aspre lotte, sopraggiunsero gli Aragonesi che, con l'aiuto del principe albanese Giorgio Castriota, riuscirono a cacciare definitivamente gli Angioini.

Nel 1500 Il paese viene assegnato agli Spagnoli di Carlo V.

Nel 1656 e’ colpito da una terribile peste.

Sicuramente la San Giovanni Rotondo attuale è legata alla vita del frate francescano Padre Pio da Pietrelcina. La sua nascita risale al 25 maggio 1887, quando fu messo alla luce da Grazio Forgione, modesto possidente, e da Giuseppa De Nunzio. All'età di 15 anni, entra nel Convento dei Cappuccini di Morcone, dove prende i voti il 22 maggio del 1904. Nel 1918, esattamente il 20 settembre, un evento straordinario segna la vita di Padre Pio: le stigmate!, il suo corpo ne viene colpito. Da quel giorno l'intero paese adegua la sua esistenza a questo fenomeno, ritenuto dalla scienza inspiegabile. Sempre umilmente, Padre Pio continua la sua opera di preghiera, fino al settembre del 1968, quando si spegne all'età di 81 anni.